深圳新聞網(wǎng)2025年1月16日訊（記者 葉梅 通訊員 朱詩穎）流感，是一種由傳播快、易變異的流感病毒引起的常見呼吸道傳染病。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，每年全球大約有10億例季節(jié)性流感病例。接種疫苗是防控流感最經(jīng)濟有效的手段之一，“下一代疫苗的開發(fā)”在2021年被《科學(xué)》雜志列為125個前沿科學(xué)問題之一。
北京時間1月15日18時，中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院（簡稱“深圳先進院”）合成生物學(xué)研究所研究員司龍龍團隊在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然—微生物學(xué)》和《自然—化學(xué)生物學(xué)》上同期發(fā)表兩項重要研究成果。
研究團隊聚焦減毒活疫苗研發(fā)的關(guān)鍵共性難題，基于該團隊前期建立的第一代蛋白降解靶向的減毒疫苗技術(shù)（簡稱“PROTAR疫苗技術(shù)”），從介導(dǎo)病毒蛋白降解的E3泛素連接酶的多樣性、病毒蛋白和氨基酸位點的多樣性兩個方面，對PROTAR疫苗技術(shù)進行優(yōu)化迭代，分別建立PROTAR流感疫苗庫和第二代PROTAR疫苗技術(shù)，為更加安全、有效的減毒活疫苗開發(fā)提供了新思路。深圳先進院為兩篇文章的第一單位和通訊單位。
團隊合影
中國科學(xué)院院士高福評價道，該工作極大豐富了PROTAR流感減毒活疫苗的多樣性，支撐PROTAR活疫苗系統(tǒng)評價與優(yōu)化，拓展了人們對PROTAR減毒活疫苗的認知，該團隊在PROTAR減毒活疫苗研究方向上的連續(xù)性工作為包括流感在內(nèi)的多種流行性病毒的減毒活疫苗設(shè)計提供了新思路、新方法。
建立PROTAR流感疫苗庫，拓展疫苗多樣性
傳統(tǒng)疫苗存在諸多局限，一方面，部分傳統(tǒng)疫苗免疫效果欠佳，難以應(yīng)對病毒頻繁變異；另一方面，一些疫苗安全性令人擔憂，可能引發(fā)嚴重不良反應(yīng)。此外，部分疫苗研制技術(shù)復(fù)雜、通用性差，研發(fā)周期長且高度依賴研究人員經(jīng)驗，也極大限制了疫苗的快速生產(chǎn)與廣泛應(yīng)用。
2022年，司龍龍團隊提出了PROTAR減毒活疫苗技術(shù)，相關(guān)成果發(fā)表于《自然—生物技術(shù)》。為進一步提升疫苗效用及安全性，在此次《自然—微生物學(xué)》新發(fā)表的研究中，司龍龍團隊基于前期研究，建立了PROTAR疫苗庫，拓展了PROTAR疫苗多樣性。
病毒組裝自身結(jié)構(gòu)和行使生物學(xué)功能，很大程度上依賴病毒蛋白。據(jù)通訊作者司龍龍研究員介紹，團隊設(shè)計出獨特的“生命開關(guān)”元件——PTD，得以調(diào)控病毒蛋白的穩(wěn)定或降解。
“PROTAR疫苗技術(shù)的設(shè)計原理是利用細胞中的蛋白質(zhì)降解機器——‘泛素-蛋白酶體系統(tǒng)’，將‘生命開關(guān)’元件PTD引入至病毒蛋白兩端，使得病毒在進入正常細胞后，病毒蛋白被系統(tǒng)識別并降解，導(dǎo)致病毒復(fù)制能力減弱，實現(xiàn)病毒‘減毒’，從而將病毒變成潛在疫苗?！彼君堼堈f道。
另一方面，為實現(xiàn)疫苗的高效制備，團隊還創(chuàng)新性地設(shè)計出了系統(tǒng)功能缺陷的工程細胞。通過選擇性移除“生命開關(guān)”元件PTD，病毒蛋白得以保留并穩(wěn)定存在，使得PROTAR疫苗可以在疫苗制備細胞中高效復(fù)制，滿足大量制備的需求。
在PROTAR疫苗設(shè)計中，病毒蛋白的特異性降解由PTD，以及其對應(yīng)的E3泛素連接酶決定。目前，在真核細胞中已經(jīng)鑒定出超過600種E3泛素連接酶，為PROTAR疫苗的多樣性設(shè)計提供了生物學(xué)基礎(chǔ)。司龍龍團隊以流感病毒為研究模型，利用E3泛素連接酶的多樣性，設(shè)計并成功構(gòu)建了22類PROTAR疫苗株，拓展了PROTAR疫苗的種類，并展示出PROTAR疫苗的多樣性。
此外，團隊對PROTAR疫苗的安全性、免疫原性、免疫保護效果進行了系統(tǒng)性的驗證及評價，為開發(fā)更優(yōu)的、具有臨床轉(zhuǎn)化潛力的PROTAR疫苗候選株奠定基礎(chǔ)，有望促進PROTAR疫苗技術(shù)的推廣應(yīng)用和臨床轉(zhuǎn)化。
PROTAR疫苗2.0，提升疫苗技術(shù)靈活通用性
團隊開發(fā)的第一代PROTAR疫苗技術(shù)雖然顯示出良好的潛力，但該技術(shù)僅允許“生命開關(guān)”元件PTD裝載在病毒蛋白兩端（N端和C端），可能會限制技術(shù)在不同病毒中的廣泛應(yīng)用。
司龍龍團隊在《自然—化學(xué)生物學(xué)》新發(fā)表的研究中，將該技術(shù)進一步升級，開發(fā)了PROTAR疫苗2.0，可支持PTD元件裝載在病毒蛋白的任意合適的位點，包括病毒蛋白兩端和內(nèi)部位點，有效地彌補了第一代PROTAR疫苗技術(shù)的缺陷。
這一技術(shù)的改進，不僅為PTD元件在病毒蛋白中的裝載提供了大量位點選擇空間，提高了技術(shù)靈活性和通用性，還能實現(xiàn)多個PTD元件在同一病毒顆粒中的同時裝載，從而提升疫苗的安全性。
在犬腎細胞（MDCK細胞）、小鼠模型、雪貂模型的驗證實驗中，研究團隊證明了PROTAR疫苗2.0具有良好的安全性、免疫原性、交叉免疫保護效果；并進一步地在多種流感病毒中證明了其通用性，有望推廣至其他病毒疫苗的研制。
司龍龍團隊建立的PROTAR流感疫苗庫拓展了疫苗種類，豐富了人類防控病毒性流行性傳染病的“武器庫”。此外，開發(fā)的PROTAR疫苗2.0通過提升技術(shù)的靈活性和通用性，有望推動流感疫苗安全性及有效性的升級，為防控流感和疫苗研發(fā)具有重要的科學(xué)和應(yīng)用價值。該兩項研究成果為流感疫苗研發(fā)提供了新思路。
中國科學(xué)院院士趙國屏評價道，合成生物學(xué)作為一門新興的交叉學(xué)科，借鑒工程學(xué)原理，設(shè)計改造天然生物系統(tǒng)，或合成新的生物體系，揭示生命運行規(guī)律（造物致知），變革生物體系工程化應(yīng)用（造物致用），在食品、醫(yī)藥、能源、環(huán)境、材料、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域發(fā)揮著越來越重要的作用。該工作基于合成生物學(xué)研發(fā)新型疫苗技術(shù)，豐富了人們對抗傳染性疾病的武器庫，是合成生物學(xué)推動生物醫(yī)藥發(fā)展的成功范例。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41564-024-01908-2
https://www.nature.com/articles/s41589-024-01813-z